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从阿尔茨海默病治疗药物研发新趋势看琥珀八氢氨吖啶的研发前景
长春华洋高科技有限公司    发布日期:2007/12/6

      一、1906年,德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默公布了51岁的女性奥古斯特的病历,其研究为人们了解痴呆症开辟了新的天地,老年性痴呆被称为阿尔茨海默病也就因此由来。阿尔茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)是对人类健康危害严重、发病率高与年龄相关的中枢神经退行性疾病。在65岁以上人群中,发病率为7-10%,而在80岁以上人群中,发病率高达40%以上。随着当今世界人口老龄化日益严重,AD的发病率日趋增高,全世界痴呆病患者约5000万人、中国有600万人患有不同程度的痴呆病,其中AD患者占70%以上,老年痴呆病已经成为继心脏病、癌症和中风之后危及老年人生命的第四大病因,严重影响着老年人的生活质量,并带来沉重的医疗负担和严重的社会问题。主要病理学特征为神经细胞外以ß-淀粉样蛋白(Aß)沉积为核心形成的老年斑(SP);神经细胞内以过度磷酸化的Tau蛋白为核心形成的神经原纤维缠结(NFT)以及选择性神经元及突触丢失。
      在AD治疗药物中主要有三类:一是化学药,代表品种是多奈哌齐、利凡斯的明,它们是乙酰胆碱酯酶抑制剂的第二代,第一代乙酰胆碱酯酶抑制剂的代表品种是他克林,我国在此类药物领域,至今没有自主知识产权的化学药物上市,自主知识产权治疗老年痴呆病的化学药仍然是一个空白;二是植物来源药物,代表品种是加兰他敏、石杉碱甲、银杏叶制剂,其中我国自主研发的石杉碱甲在同类研究中处于先进水平;三是中成药,代表品种是广州白云山和记黄埔中药有限公司研发的复方丹参片,北京中医药大学等研发的九味益脑颗粒等。
      迄今为止,临床使用的AD治疗药物主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI),此类药物对早、中期AD患者改善认知功能障碍有较明显疗效,其作用是抑制神经突触内乙酰胆碱的降解,增加乙酰胆碱量,但对延缓进展作用不很明确,不能治愈,也存在一定的不良反应及作用短暂等缺点。
      在AD治疗药物研究中有三大难点:一是发病原因不甚明了,经过多年研究虽然取得了重要进展,但是并没有形成最后结论,这说明AD的致病机制可能远比想象的复杂;二是治疗药物虽然已经更新换代,药物的安全性、有效性都有所提高,但是至今治愈药并没有出现,目前已经上市的药物不改变引起AD的因素,仅能改善症状,提高患者的生活质量,防止疾病进一步恶化,治标不治本;三是有一些药物工艺复杂、原料来源有限,成本高,药价昂贵。这三大难点将在相当长的时间内困扰着新药研发,当然也刺激着新药研发。因此,进一步研究AD的发生机理,发展AD临床诊断和治疗手段,研究开发AD有效治疗药物,就成了全球范围热切关注的重要课题。
      阿尔茨海默病的治疗药物研究多年来基本上局限于单纯乙酰胆碱酯酶抑制剂的新药研究,现在AD治疗药物的研究要取得新的突破,就必须改变单纯乙酰胆碱酯酶抑制剂研究的现状,要大力研究开发阻止ß-淀粉样蛋白(Aß)产生、沉积,促进其排除的创新药物,研究开发具有多重作用机制,防止神经细胞凋亡、氧化损伤和具有神经细胞?;ぷ饔?,并能明显提高学习记忆功能的AD治疗药物,深入开展AD发病机理和药理学研究,建立基于其作用机制的药物筛选和准确反映AD病理的药效评价模型,发展现代影像学技术和生物标记物测试技术,评价相关机理的创新药物,这是阿尔茨海默病治疗药物研究上现在和未来要完成的重要课题。
     二、我们查阅了美国、英国、德国、比利时、奥地利以及以色列等药物研究发达国家以及我国国内阿尔茨海默病治疗药物研究现状资料,发现在世界范围内一些大的药企已经开始关注阿尔茨海默病治疗药物药理机制的多样性研究,一些专家学者提出在阿尔茨海默病治疗药物研究上探索、研究双重胆碱酯酶抑制剂是当前和未来研究的新趋势。
     1、关于丁酰胆碱酯酶作用的研究
      丁酰胆碱酯酶(BuchE) 是体内一种非特异性酯酶,其含量在成人中枢神经系统中,占总量的1-10%,明显低于乙酰胆碱酯酶(AchE)。 “在健康人的大脑中,乙酰胆碱酯酶占80%,丁酰胆碱酯酶被认为是在调节脑中的乙酰胆碱含量时起次要作用”。 多年来在AD治疗药物研究上一直重视对AchE作用研究,但是“近来的证据表明丁酰胆碱酯酶可能不仅在调节乙酰胆碱含量上起作用,还在AD发病机制和病情进展上起作用”,在AD治疗药物研究上人们开始重视对BuchE作用的研究。
      (1) 中国医药论坛网中国防治认知功能障碍专家共识(节?。┰孛鳎憾□5铛ッ敢种萍?nbsp;   (BuchEI)抗痴呆的作用机制:正常人脑中含量很少的BuchE,可能协同AchE调节病人中枢Ach水平,故与痴呆的进展和认知功能损害关系密切。已有科学实验证明患有老年性痴呆症的病人脑部的丁酰胆碱酯酶含量升高,并且这可能是导致老年性痴呆症进一步发展的重要因素。从神经传导角度看,BuchE 是体内一种非特异性酯酶,亦具有水解乙酰胆碱的作用,因而对乙酰胆碱的含量亦会产生一定的影响。BuchEI的应用可抑制BuchE对Ach的水解。从病理学角度看:在病人的病变神经斑块中存在BuchE,用BuchEI抑制可能改变β类淀粉样蛋白的积淀。
      两种抑制剂的不同在于:1、在脑内AchE的含量明显高于BuchE,是一种神经特异性酶类,而BuchE是非特异性的,因此AchEI更为直接有效。而BuchE的底物是丁酰胆碱,也参与乙酰胆碱的水解,所以较 AchEI作用弱。2、目前研制AchEI类药物可同时抑制BuchE,但未见只选择性的抑制BuchE类药物。3、未见有关于BuchEI类药物对凋亡机制及神经细胞?;ぷ饔玫谋ǖ?。4、AchEI类药物均有剂量限制性,副作用较大,开发无剂量限制性而疗效相同的BuchEI是研究的趋势。5、对于BuchEI作用部位未见详细报道,但作为BuchE是由脑胶质细胞产生,而AchE主要是由神经元细胞产生。
      (2) 以色列希伯来大学药理学系哈达萨医疗中心(CNSDrugs 1999 Oct;12(4):307-323)提出:治疗老年痴呆症的方法是否有效,一看是否提高胆碱能的传递、葡萄糖的代谢和大脑血液流动(CBF),二看是否能阻止由β-淀粉样蛋白和其他毒性因子引起的神经变性。
  迄今为止在对老年痴呆症中认知功能缺失及相关的行为异常的治疗中,胆碱酯酶抑制剂是最有效的药物。它能阻止从神经元释放出来的乙酰胆碱的失活,从而提高刺激烟碱和毒蕈碱受体产生的能力。
      根据胆碱酯酶抑制剂的潜在的和已知的临床作用,可将其分为三组:(i) 可逆抑制,如他克林,维纳克林,多奈哌齐,加兰他敏(氢溴酸加兰他敏)等。(ii) 拟可逆抑制,如毒扁豆碱,依斯的明(庚基毒扁豆碱),利凡斯的明等所有氨基甲酸酯类的药物。(iii) 不可逆抑制,如美曲磷脂(如有活性的代谢物和敌敌畏)。
      (3) 以色列希伯来大学药理学系哈达萨医疗中心(CNSDrugs 1999 Oct;12(4):307-323)认为:丁酰胆碱酯酶与乙酰胆碱酯酶有相似的结构,但其在咽喉入口处缺少一个阴离子受点,也缺少14个能使咽喉具有活性的芳香族残基中的6个[19]。
      丁酰胆碱酯酶在肝中被综合处理后分泌到血浆中。它与乙酰胆碱酯酶都被发现在胃肠道及心脏中以神经胶质细胞的形式存在[24],而且其含量在成人中枢神经系统中,占总量的1-10%。虽然丁酰胆碱酯酶的生理作用还不是很清楚,但是它可能在对一定化学物质的解毒过程中担任清道夫的角色,因此要限制它不要达到中枢神经系统中的总量。
      对有对照剂控制的选择抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶实验获得的临床数据进行对比发现前者在治疗老年痴呆症中并没有对认知功能或者日常生活活动和其他的二级测量数据显示出更高的作用。
      药物对神经周围的作用似乎并不是由于对丁酰胆碱酯酶的抑制,因此不良反应的发生和严重度在用可以抑制两种酶的药物治疗并没有比在用只可以抑制乙酰胆碱酯酶的治疗更明显。
      2、关于AD治疗药物研究的新突破、新趋势。
      多年来,AD治疗药物研究中基本上围绕AchE的研究立题、做试验,但是由于AchEI存在对延缓进展作用不很明确,不能治愈,也存在一定的不良反应及作用短暂等缺点,因此就必须在研究的着眼点、着力点、研究的靶向、研究的内容上有新思路、新方法,关注药物研究的新趋势,取得药物研究的新突破。
      2002年,英国学者G.G.Ballard在欧洲神经学杂志(2002;47:64(DOI:10.1159/000047952)上发表了题为“阿尔茨海默病治疗新突破:双重胆碱脂酶抑制剂的优势” 的文章,文中写到:“胆碱脂酶抑制剂在治疗阿尔茨海默病中作用非凡,该类药大都以选择性抑制乙酰胆碱脂酶为特点。但是,研究发现,以丁酰胆碱脂酶为靶目标的药物同样可以在治疗中产生极好的疗效。因为,随着阿尔茨海默病的发展,乙酰胆碱的调整越来越依靠丁酰胆碱的调整。所以,双重调整抑制形式比选择性抑制乙酰胆碱脂酶的疗效会更好。而且,双重胆碱脂酶抑制还可以延缓淀粉样蛋白斑的生成。双重胆碱酯酶抑制剂的优势是阿尔茨海默病治疗的新突破。
      3、关于阿尔茨海默病治疗药物药理机制多样性研究
      多年来,AD治疗药物研究上特别注重对药物选择性的研究,但是选择性高的药物并没有看到其更好的耐受性,因此就应当在AD治疗药物研究中重视对药物机制多样性的研究。
      阿尔茨海默病治疗药物研究发现,治疗AD及其他型痴呆药品的作用机制是多样性的。2002年,英国学者Roger Bullock在英国精神病学杂志(2002;180,135-139)上发表了题为“治疗阿尔茨海默病及其他类型痴呆的新药”的文章中写到:多奈派齐对乙酰胆碱脂酶具有极高的选择性,普遍认为,这种极高的选择性可以降低其副作用,但是,从已公开的临床资料中并没有看到其更好的耐受性。不可思议的是,阿尔茨海默病患者的乙酰胆碱脂酶数量随着病情的发展而减低(学者Арендт,1992),丁酰胆碱脂酶的数量反而在增加。丁酰胆碱脂酶的作用目前还未查明,但已明确的是,它是形成淀粉样蛋白斑的组分之一,可见,它是由活性神经胶质细胞构成。抑制丁酰胆碱脂酶意味着什么,还要等待后续的研究来揭示,但是,利凡斯的明和加兰他敏两种药都有抑制丁酰胆碱脂酶的作用,而多奈派齐则没有,也就是说,治疗阿尔茨海默病及其他类型痴呆药品的作用机制是多样性的。AchEI类药物均有剂量限制性,副作用大,开发无剂量限制而疗效相同的BuchEI是研究的趋势。
     三、琥珀八氢氨吖啶是长春华洋高科技有限公司的在研重大新药创制项目,其化学名为9-氨基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢吖啶琥珀酸盐,通用名经国家药典委员会批准为琥珀八氢氨吖啶,商品名经国家工商总局授权为神尔洋。
      长春华洋高科技有限公司2002年3月立项研发,到2005年6月完成了临床前研究并向国家食品药品监督管理局(SFDA)申请临床研究,SFDA药品审评中心2005年12月20日在北京召开了琥珀八氢氨吖啶的新药审评专家咨询会,2006年6月已完成国家药审中心1补通知中提出的有关药学、药理机制、一般药理等方面的补充资料,200年8月完成了进行注射给药大剂量长期毒性补充试验及毒代动力学试验,2007年11月获得国家食品药品监督管理局正式批准进入临床实验,2008年4--9月完成I期临床试验并已于10月上报药审中心。

香港赛马会官方网下载 www.elckj.tw       琥珀八氢氨吖啶拥有自主知识产权,是长春华洋高科技有限公司自有发明专利《吖啶衍生物及其应用》(发明专利证书号:ZL03104541.3)的首度研发的原始创新的化学1类新药,它的主要创新点在于:一是用途创新:经查新检索确认,琥珀八氢氨吖啶是未在国内外上市的防治老年性痴呆(AD)、血管性痴呆(VD)的创新药物,它的二度开发将是治疗青少年注意力分散综合症的新药研究;二是结构创新:琥珀八氢氨吖啶是一种全新的化合物,与现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构均不同;三是技术创新:该化合物的合成是全新的化学反应过程,经查新检索,未见有国内外文献报道,工艺技术属首创;该化合物化学合成工艺路线短,整个过程都在常压和150℃下进行,反应条件温和,废液回收循环使用,易于“三废”处理,符合国家环保政策;四是机制创新:琥珀八氢氨吖啶既是乙酰胆碱酯酶抑制剂,又是丁酰胆碱酯酶抑制剂,具有防止ß淀粉样蛋白的产生、沉积的作用,是具有多重药理机制的双重胆碱酯酶抑制剂。
      长春华洋高科技有限公司委托吉林大学分子酶学工程教育部重点试验室进行的体外试验证实:琥珀八氢氨吖啶对乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶均表现出较强的抑制能力。 通过体外人的肝毒性实验,其肝毒性较他克林低6.4倍至20倍。
      琥珀八氢氨吖啶对丁酰胆碱酯酶抑制作用远强于对乙酰胆碱酯酶的抑制作用,它还具有防止ß淀粉样蛋白的产生和沉积的作用,因而它是具有多重药理作用机制的双重胆碱酯酶抑制剂,体现了阿尔茨海默病治疗药物研发的新趋势,预期临床研究成功,将可能是AD治疗药物研究上取得的新突破,临床前试验表明琥珀八氢氨吖啶同医药市场现有的药物相比具有低毒,高生物活性、能较好的穿透血脑屏障,工艺先进、成本低等优势,不但填补了国内空白,该项目在世界上也居领先水平,因此它具有无限广阔的研发前景。



 
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