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琥珀八氢氨吖啶片研制情况简介
长春华洋高科技有限公司    发布日期:2007/12/6

      琥珀八氢氨吖啶原料及片属国家一类新药,并已申请了专利。此药为双重胆碱酯酶抑制剂,临床上主要用于治疗轻、中度老年痴呆症、亦可用于血管性痴呆的治疗。该新药上市,会取得很好的经济效益和社会效益。
      主要研究工作包括制剂工艺的研究、质量标准的研究、稳定性的研究、临床方面的研究等。
   1. 工艺的研究
      按照国家一类新药的研究要求,根据琥珀八氢氨吖啶的化学性质及临床作用的特点,我们将其剂型定为片剂,规格4mg/片。以合格的琥珀八氢氨吖啶为原料,考察辅料与药物的相互作用,筛选合理的辅料(稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂),以正交试验确定辅料选择的合理性,按常规片剂制备工艺制成薄膜衣片。
   2 质量标准的研究
      通过质量研究工作对本品的性状、鉴别、有关物质、含量均匀度 、 溶出度、含量均作了具体规定。对稳定性进行考察研究,结果表明本品质量稳定,可常温保存,有效期暂定2年。
3药理毒理研究结果综述
   3.1 主要药效学的研究
      琥珀八氢氨吖啶对东莨菪碱所致小鼠及大鼠学习记忆障碍、电休克及亚硝酸盐所致小鼠记忆巩固障碍和乙醇所致小鼠记忆再现障碍均有明显改善作用,对海人藻酸损伤迈内特基底核、D-半乳糖和β-淀粉样蛋白所致大鼠老年性痴呆以及阻断双侧颈总动脉和颈内动脉注射微小栓子致大鼠血管性痴呆均有明显的治疗作用。
      琥珀八氢氨吖啶为可逆性胆碱酯酶抑制剂。对乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶均表现出较强的抑制能力,对乙酰胆碱酯酶没有显示选择性抑制作用,这是该药不同于其它治疗老年性痴呆药物的特点之一。
      为了进一步探讨琥珀八氢氨吖啶治疗老年性及血管性痴呆的作用机制,特别是除胆碱酯酶抑制剂以外的作用机制,我们选择了双侧颈总动脉反复夹闭再灌注同时腹腔注射硝普钠、颈内动脉注射微小栓子两种致大鼠血管性痴呆模型及β-淀粉样蛋白海马内注射致大鼠老年性痴呆一种模型,从中枢乙酰胆碱系统、自由基损伤、凋亡、脑组织神经细胞周期及形态学方面探讨琥珀八氢氨吖啶治疗老年性及血管性痴呆的作用机制,试验结果表明:琥珀八氢氨吖啶通过抑制胆碱酯酶,提高脑内乙酰胆碱含量,治疗大鼠血管性及老年性痴呆;琥珀八氢氨吖啶通过提高脑内CAT及SOD,减少脑组织自由基损伤,治疗大鼠血管性及老年性痴呆;电镜结果显示琥珀八氢氨吖啶可减轻β-淀粉样蛋白海马内注射引起的海马神经细胞的损害;流式细胞仪结果显示琥珀八氢氨吖啶可减少脑细胞G0/G1期细胞数目比例,增加G2/M期细胞数目。
   3.2  一般药理学研究
      琥珀八氢氨吖啶与戊巴比妥钠无协同或拮抗作用。对小鼠的一般状态、自主活动及协调运动均无明显影响。对正常麻醉犬呼吸频率、呼吸幅度、动脉血压、心率和心电图均无明显影响。
   3.3  急性毒性的研究
      琥珀八氢氨吖啶灌胃给药的小鼠LD50为66.6±3.3mg/kg,按公斤体重折算约相当临床日用量(8mg/60kg人/天)的499.5倍;大鼠灌胃给药的LD50为109.9±9.1mg/kg,按公斤体重折算约相当临床日用量(8mg/60kg人/天)的824.3倍。
   3.4 长期毒性的研究
   3.4.1 大鼠长期毒性试验
      受试动物的一般状态、行为活动、精神状态、皮毛、尿便及摄食(水)量均正常。各给药组心电图PR间期、QRS间期、QT间期、T波及心率等指标与对照组比较无显著性差异。大剂量组雄性和雌性大鼠于给药第20~27周体重明显降低,与对照组比较差异显著(p<0.05),并有5只动物死亡?;指雌谛坌院痛菩源笫筇逯鼐耆指?,与对照组比较未见明显差异。血液学、血液生化学检查及各脏器系数与对照组比较均无明显差别。但大剂量组有个别大鼠肝功能指标ALT明显升高,停药2周后,各组各项化验检查及各脏器系数均正常,各组各脏器病理学检查在肉眼及光镜下均未见有明显药物损害性病理改变。无毒反应剂量为15mg/kg。
   3.4.2.  Beagle犬长期毒性试验
      观察三十九周连续经口给予琥珀八氢氨吖啶,结果表明低剂量组犬三十九周给药期内均无任何毒性反应。中、高剂量组在给药期间部分动物出现非连续性的恶心、呕吐,偶尔出现腹泻等不良反应,体重增长呈减缓趋势。在恢复性观察期间上述不良反应逐渐缓解或消失,说明是可逆的。停药后未见前述不良反应加重,亦未见新的不良反应出现,说明无延迟性毒性反应。另外,在给药8、16、24、32、39周末及4周恢复期结束时琥珀八氢氨吖啶各组心电、尿常规、血液学和血液生化学各项指标检测及各剂量组脏器病理学检查均未发现有与药物毒性有关的改变??梢匀衔?,琥珀八氢氨吖啶的毒性主要表现为胃肠道功能紊乱,靶器官可能是胃肠道。停药后上述不良反应缓解或消失,说明是可逆的,无延迟性毒性反应。未见到同类产品具有的肝毒性作用。2.5mg/kg(相当于大鼠主要药效学有效剂量的6倍、临床日拟用量的11.6倍)为无毒反应剂量,预期拟定的临床用药方案是安全的。
     为进一步找到该药的毒性靶器官,我们采用改变给药途径、加大给药剂量的办法,进行了Beagle犬静脉滴注给药26周长期毒性试验,在琥珀八氢氨吖啶12mg/kg/d(相当于口服剂量49.59mg/kg/d、大鼠药效学有效剂量的120.01倍,临床拟用日剂量的232.38倍)剂量下,毒性主要表现为给药1~3周期间,高剂量组AST、ALT、ALP等生化学指标的改变,说明琥珀八氢氨吖啶对肝脏有一定影响。此外,受影响的还可能有肾脏及血小板。毒性症状符合胆碱酯酶被抑制导致乙酰胆碱堆积而引起的M样作用。所有毒性反应是可逆的,无延迟性毒性反应。
同时进行的毒代动力学试验,Beagle犬连续静脉滴注琥珀八氢氨吖啶26周,不同阶段采集的血浆样品的Cmax , AUC0-t和AUC0-¥在试验剂量范围内 (不大于12 mg/kg/d) 均与给药剂量呈线性相关(r > 0.76, P < 0.01)。
      毒代动力学参数Cmax , AUC0-t 和t1/2进行t-检验的结果及恢复期血药浓度表明,琥珀八氢氨吖啶长期给药后在犬体内不蓄积,长期给药不影响药物体内消除速度。不同剂量组性别t检验结果除给药第13周的第6天的低剂量组t1/2表现出性别差异(P<0.05)其余动力学参数未表现出性别差异(P>0.05)。
      Beagle犬连续静脉滴注琥珀八氢氨吖啶26周,给药26周后24 h处死的犬的各组织与经过一个月恢复期后处死的犬的各组织中琥珀八氢氨吖啶的含量不足血药峰浓度的1%,表明该受试化合物在各组织内均不易蓄积。
   3.5.  致突变试验
      琥珀八氢氨吖啶各剂量组对小鼠骨髓嗜多染红细胞无诱发微核作用;琥珀八氢氨吖啶无致突变作用。
   3.6. 大鼠致畸敏感期毒性试验
      观察雌性大鼠孕后(6-16d)连续经口灌胃给予琥珀八氢氨吖啶对孕鼠及胚胎、胎儿的毒性作用和致畸潜力。结果表明,母鼠体重、黄体数、着床数和着床率等各项指标在各组间无显著性差异,各组胎儿生存率及死亡率也未见统计学意义上的差别;生存胎儿外观、内脏、骨骼变异率及畸形率在各组间无显著性差异。因此,在本实验条件下,琥珀八氢氨吖啶经口给药(45mg/kg)未见明显的母体毒性及胚胎毒性,亦无胎儿外观、内脏及骨骼畸变发生。
   3.7、药代动力学研究
   3.7.1 药动学试验
      大鼠以0.8mg/kg的剂量静脉给药后,药物在血浆中消除半衰期t1/2为2.38±0.55 h;药-时曲线下面积AUC0-t为108.4±45.93 ng/h·mL,AUC0-¥为111.16±46.03 ng/h·mL;清除率CLtot为137.65±53.73 mL/min·kg;表观分布容积Vd为30.2±17.85 mL/kg。
犬以0.24 mg/kg静脉给药后,药物在血浆中消除半衰期t1/2为2.26±0.54 h;药-时曲线下面积AUC0-t为48.86±17.00 ng·h/mL,AUC0-¥为49.67±17.42 ng·h/mL;清除率CL为88.27±27.38 mL/min/kg;表观分布容积Vd为17.32±6.25 L/kg;
琥珀八氢氨吖啶在5.00,10.00,20.00 ng/mL三个浓度水平下,48 h后的血浆蛋白结合率分别为69.38±4.53,70.87±4.96和64.82±3.06%。
   3.7.2 组织分布试验
      大鼠灌胃给予琥珀八氢氨吖啶后,受试化合物自各组织清除较快,给药后24 h时除脾、脂肪、心、平滑肌、和睾丸外,其余各组织中琥珀八氢氨吖啶的含量不足0.25 h时的5%,表明该受试化合物在各组织内不易蓄积。
   3.7.3 排泄试验
      试验结果表明:大鼠灌胃给药后,粪、尿及胆汁中原形药物含量较低,我们采用放射示踪法,进一步研究了琥珀八氢氨吖啶及其代谢产物自大鼠体内的排泄情况。用[3H]标记琥珀八氢氨吖啶灌胃后,受试化合物由粪、尿排泄的平均累积放射性活度占给药剂量的83.37 ± 4.49 %,其中尿占给药剂量的78.32± 4.96 %、粪占5.05 ± 1.67 %、胆汁占4.26 ± 1.90 %;这表明:受试化合物在大鼠体内进行了广泛的代谢,代谢产物主要经肾脏排泄。
   3.7.4 代谢试验
      分别收集大鼠灌胃给药前和给药后的0-12 h累积尿样,采用Q-trap LC/MS/MS对经液-液萃取后的样品进行了定性分析。研究发现:琥珀八氢氨吖啶在大鼠体内的主要代谢产物可能为其单羟基和双羟基衍生物。
   4.临床研究
      琥珀八氢氨吖啶为双重胆碱酯酶抑制剂,经查阅2002年以来的国外有关文献,认为两种酶都参与调节乙酰胆碱的含量,作为改善胆碱能缺乏的靶向治疗,丁酰胆碱酯酶不仅在调节乙酰胆碱含量上起作用,还在阿尔茨海默病的发病机制和病情进展上起作用,代表药物利凡斯的明。许多公开的研究显示,50%的病人使用多奈哌齐(一种特异性乙酰胆碱酯酶抑制剂)未得到任何治疗效果,而使用利凡斯的明(抑制乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶的双功能抑制剂)的病人得到了良好的治疗效果。乙酰胆碱酯酶及其抑制剂在痴呆症的作用机制中被接受已久,但从临床前期试验和临床试验显示丁酰胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶在痴呆的发生、症状的进展和针对治疗都是主要作用因子,两种胆碱酯酶抑制剂可能在中枢神经系统中比先前的预想有更广泛的功能,既有非传统与酶活性不相关的功能,也有传统与酶活性相关的功能。提示丁酰胆碱酯酶及乙酰胆碱酯酶双功能抑制作用可能是这类药物产生良好临床疗效的原因之一。这也正是琥珀八氢氨吖啶研究开发的意义所在。
      本品为化学一类创新药物,未见有临床报道。参照老年性痴呆的指导原则及其他有关资料,初步制定了临床研究计划和研究方案,设计了Ⅰ、Ⅱ期临床试验方案。
      综上,琥珀八氢氨吖啶片药效作用确切,作用机制清楚,毒副作用较小,处方组成合理,制备工艺成熟可行,药品质量标准完善,能够控制产品质量,经稳定性考察,在拟上市的包装条件下室温长期放置质量稳定。与已上市的同类产品比较,本品服用剂量小,价格低廉。
      本公司研制的琥珀八氢氨吖啶原料及片已于2007年11月4日获国家食品药品监督管理局药品临床试验批件,批件号:2007L04736。2008年4月—9月进行了Ⅰ期临床试验,同年10月已上报药监局并受理,受理号为CXHB0801543。
      2003年以来获长春市、吉林省、国家科技部多个立项,2005年获创新基金当年最高额度。已于2008年9月申请国家“十一五”“重大新药创制”专项立项。 


 

 
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